Influence de l’hypoxie sur l’internalisation et l’effet radio-amplificateur de nanoparticules bismuth - platine dans des cellules tumorales traitées par rayonnement photonique et hadronique

La radiothérapie externe joue un rôle central dans l’arsenal thérapeutique pour plus de la moitié des patients atteints de cancer. Cependant, son utilisation est restreinte en raison des effets secondaires qu’elle peut provoquer dans les tissus sains et de la radiorésistance que peuvent développer les tumeurs hypoxiques, appauvries en oxygène. Il est donc crucial d’explorer des méthodes thérapeutiques complémentaires permettant une escalade de dose au sein des tumeurs. L’association de nanoagents à la radiothérapie externe est proposée comme stratégie pour augmenter l’effet des rayonnements sur les cellules tumorales, en vue d’améliorer le contrôle tumoral. Ces nanoagents pouvant être fonctionnalisés, sont détectables en imagerie médicale. Leur concentration dans la tumeur après injection peut ainsi être déterminée. L’amélioration du signal provenant de la tumeur permet notamment de faciliter le diagnostic ce qui en fait des agents dits "théranostiques". Finalement, l’utilisation de faisceaux hadroniques ouvre des perspectives prometteuses en associant l’efficacité biologique supérieure des ions à celle des nanoagents.

Ces travaux de thèse quantifient in vitro l’efficacité de nouvelles nanoparticules bimétalliques composées de bismuth et de platine, recouvertes de PEG diamine. Dans ce but, la synthèse de ces nanoagents a été optimisé et leur toxicité ainsi que leur capacité d’internalisation dans des lignées cellulaires cancéreuses ont été caractérisés. Les nanoparticules bimétalliques, d’un diamètre d’environ 40 nm peuvent être fonctionnalisées avec un fluorophore, la rhodamine. Ces nanoagents sont stables, peu toxiques jusqu’à une concentration de 0,25 mM, et se localisent dans le cytoplasme des cellules, sous forme libre ou concentrée dans des vésicules. L’utilisation d’un modèle cellulaire 3D a permis de mettre en évidence la migration des nanoparticules à travers une matrice extra-cellulaire. De plus, ces expériences ont montré que la concentration d’oxygène influence peu l’internalisation et la localisation des nanoparticules.

Les propriétés radio-amplificatrices des nanoparticules ont ensuite été évaluées dans le cas de leur association avec différents types de rayonnements photoniques et hadroniques, ainsi que pour différentes conditions d’oxygénation. Ces travaux ont mis en évidence l’effet amplificateur des nanoparticules bimétalliques sur les rayonnements ionisants photoniques et hadroniques en condition normoxique. La concentration en oxygène moléculaire dans l’environnement influence fortement l’effet radio-amplificateur puisque l’effet est annulé en condition anoxique (0% d’oxygène). Cet effet est attribué au rôle de l’oxygène dans la fixation des dommages aux molécules biologiques.

Les différentes étapes de caractérisation des nanoparticules et de leurs propriétés sont indispensables au développement de nouveaux agents pouvant être combinés à différentes modalités d’irradiation en vue d’une application clinique. L’intelligence artificielle pourrait être un outil permettant l’accélération de l’utilisation des nanoparticules radioamplificatrices en routine clinique, en identifiant les patients pour lesquels les nanoparticules présentent un bénéfice thérapeutique, ainsi qu’en renforçant la prédiction des effets de radioamplification des nanoparticules.